Detección precoz de Hepatocarcinoma en pacientes de riesgo

Título completo: Detección precoz de Hepatocarcinoma en pacientes de riesgo

Autores: Rivero-Santana A, Perestelo-Pérez L, García-Pérez L, Linertová R, Álvarez-Pérez Y, Toledo-Chávarri A, Hernández-Guerra M, Pérez-Aisa A, Herrera-Ramos E, Sanromá-Ramos E, Serrano-Aguilar P

Persona de contacto: Amado Rivero Santana (amado.riverosantana@sescs.es)

Resumen

Introducción:

Epidemiología, factores asociados y prevención
El carcinoma hepatocelular (CHC) o hepatocarcinoma es uno de los cánceres con mayor tasa de incidencia y mortalidad, entre los que afectan al hígado. Estudios epidemiológicos han mostrado que la cirrosis hepática, las infecciones por los virus de la hepatitis B (VHB) y C (VHC), el alcohol y la enfermedad hepática grasa no alcohólica (EHGNA) o enfermedad hepática por depósito de grasa (EHDG) son algunos de los principales factores etiológicos implicados en el desarrollo de este tipo de tumor.
El 90% de los casos de CHC se desarrollan en el contexto de la cirrosis hepática, aunque sólo en la mitad de los casos el diagnóstico se realiza durante un cribado cuando la cirrosis ya es conocida. En el caso de la infección crónica por VHC, incluso después de su curación, el riesgo de desarrollar un CHC es elevado, ya que el daño hepático producido por VHC conduce a fibrosis progresiva del hígado y a cirrosis, siendo recomendable la detección precoz del CHC en pacientes con cirrosis y/o fibrosis significativa aún después de curada la infección de VHC. En España, el VHC es actualmente el principal factor de riesgo asociado a la aparición de CHC.
La prevención eficaz de la muerte por CHC debe tener en cuenta los factores de riesgo y los posibles agentes de prevención, siendo la prevención primaria del CHC la medida más eficaz.

Detección precoz
En España, la principal causa del diagnóstico de CHC fuera del cribado es la ausencia de diagnóstico previo de enfermedad hepática, principalmente en varones con consumo de alcohol. La detección de una hepatopatía en población asintomática y la mejora de la adherencia al cribado, son los principales aspectos para mejorar la detección precoz.
La técnica de cribado de CHC actualmente más adecuada y recomendada es la ecografía abdominal (EA) realizada por personal experto, en comparación con otras técnicas radiológicas o serológicas como la tomografía computarizada (TC), la resonancia magnética (RM) o los marcadores tumorales como la alfafetoproteína (AFP).
Rendimiento diagnóstico y seguridad de las pruebas de cribado
La EA es una técnica no invasiva que se puede repetir periódicamente sin ningún riesgo para el paciente. Estudios previos han mostrado un rendimiento variable de esta técnica en cuanto a sensibilidad (60–80%) y especificidad (45–96%) en el diagnóstico de CHC.
En el caso de los marcadores tumorales, el más evaluado ha sido la AFP, mostrando un bajo rendimiento en términos de cribado, dado que en muchos casos sus valores son normales en los tumores iniciales. Su utilidad combinada con otra técnica como la EA sigue siendo controvertida y por el momento no se desaconseja, ya que no hay evidencia suficiente.
La TC y la RM muestran un rendimiento diagnóstico similar. No obstante, se desaconsejan como técnicas de cribado por el riesgo asociado a la irradiación en el caso de la TC, así como por motivos de coste-efectividad y menor disponibilidad en el caso de la RM.
En cuanto a la efectividad de los programas de vigilancia, estudios previos han mostrado resultados favorables a la misma en detección temprana del tumor y en estadios iniciales, aplicación de tratamientos curativos y supervivencia. Sin embargo, en la mayoría de los casos se trata de estudios observacionales que presentan algunos sesgos.

Diagnóstico de CHC
Para el diagnóstico de CHC la mayoría de sociedades científicas incluyendo la norteamericana (American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD)), la europea (European Association for the Study of the Liver (EALS)) y las españolas (Asociación Española para el Estudio del Hígado (AEEH), Sociedad Española de Trasplante Hepático (SETH), Sociedad Española de Radiología Médica (SERAM), Sociedad Española de Radiología Vascular e Intervencionista (SERVEI) y Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM)) siguen el algoritmo de la BCLC (Barcelona Cancer Liver Clinic). Para tumores de ≥ 1 cm, si se cumplen criterios radiológicos en un TC/RM con contraste, sería suficiente para el diagnóstico dado que la especificidad de estos hallazgos es del 100%. Esto es así puesto que, y a diferencia de otros tumores, el rendimiento diagnóstico de una biopsia en nódulos de pequeño tamaño no es óptimo, pues presenta una tasa de falsos negativos cercana al 30%. Por tanto, ante una biopsia negativa no se puede descartar el diagnóstico de CHC y se debe valorar la necesidad de obtener una nueva biopsia.

Objetivos:

El objetivo de este informe es evaluar la efectividad, coste-efectividad e impacto presupuestario, así como las implicaciones éticas, sociales, legales y organizacionales, de los programas de detección y diagnóstico precoz del CHC mediante EA en pacientes de riesgo (i.e., cirrosis de cualquier etiología, VHB y VHC).

Metodología:

Se consultaron las siguientes bases de datos electrónicas: Medline (1946-marzo 2017), Embase (1974-marzo 2017), Cochrane Library (1995-marzo 2017), CRD (1994-marzo 2017), CINAHL (1982-marzo 2017), Pubmed (mazo 2012-marzo 2017), BVS (1982-marzo 2017), Medes (2001-marzo 2017), ICTRP (-marzo 2017).
Dos revisores llevaron a cabo todo el proceso de selección de los estudios y en caso de duda y/o desacuerdo entre ellos se acudió a un tercer revisor, quien comprobó los criterios del protocolo e intentó llegar a un consenso con los otros dos revisores. Se seleccionaron revisiones sistemáticas con y sin meta-análisis, ensayos controlados aleatorizados y no aleatorizados, estudios observacionales que analizaran la eficacia de las técnicas de referencia para la de detección precoz del CHC frente a otras técnicas radiológicas, determinación de alfafetoproteína (AFP) y otros procedimientos de detección y diagnóstico precoz del CHC existentes en pacientes con riesgo de padecer CHC (cirrosis, hepatitis (VHB y VHC), portadores de VHB o por otras causas de hepatopatía crónica). También se incluyeron revisiones sistemáticas que valoran aspectos éticos, organizativos, sociales y de pacientes, opiniones y editoriales referentes a la población, intervención y comparación mencionadas.
La selección de los estudios se limitó a aquellos publicados en los idiomas inglés y español.
Una vez identificados los estudios que cumplían con los criterios de inclusión, se volcaron los contenidos de interés en hojas de extracción de datos. Los instrumentos utilizados para evaluar el riesgo de sesgo en el caso de las revisiones sistemáticas (RS) fue la Escala AMSTAR, la escala QUADAS-2 para los estudios de rendimiento diagnóstico, la herramienta de la Colaboración Cochrane para los ensayos controlados aleatorizados (ECA) y ensayos controlados no aleatorizados (ECNA), y para los estudios observacionales se aplicaron los criterios del Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN).
Para la revisión sistemática de evaluaciones económicas se seleccionaron evaluaciones económicas completas, desarrolladas en paralelo a estudios primarios (ensayos clínicos por ejemplo) o modelos económicos. Los estudios debían incluir años de vida ganados (AVG) o años de vida ajustados por calidad (AVAC) como medida de efectividad, e informar de los costes de cada alternativa en comparación o de los valores de las ratios coste-efectividad incremental (RCEI). Las evaluaciones económicas fueron evaluadas con ayuda de la lista de comprobación de López Bastida et al. (2010).
Se realizó una evaluación económica completa en la que se compararon AVG, AVAC y costes de la vigilancia o detección precoz de CHC frente a no vigilar en pacientes con cirrosis. La revisión de la literatura y la opinión de expertos ayudaron a definir el curso clínico y el uso de recursos de cada alternativa en comparación. Los valores de sensibilidad y especificidad provienen del meta-análisis realizado en el presente informe. Se construyó un modelo de Markov para un horizonte temporal de toda la vida del paciente. El análisis se realizó para una cohorte hipotética de 100.000 personas con cirrosis y desde la perspectiva del SNS, por lo que sólo se incluyeron costes directos sanitarios cubiertos por el SNS en España. Los costes se expresaron en euros de 2017. Se estimaron los costes y la efectividad de las dos alternativas y la RCEI. Se realizaron análisis de sensibilidad determinístico y un análisis de sensibilidad probabilístico. Los resultados se presentan por separado para los tres tipos de cirrosis (cirrosis por VHC, por VHB, y cirrosis alcohólica).
Se realizó un análisis de impacto presupuestario donde se estimó el coste para el SNS de tres escenarios: no vigilancia; vigilancia con EA semestral y adherencia del 100%; vigilancia con EA semestral y adherencia del 77%. Se estima coste bruto para un horizonte temporal de 5 años. A partir de estadísticas poblacionales y supuestos se estima el número de pacientes con cirrosis en función de la hepatopatía de base y se presentan los costes de manera separada para cirrosis por VHC, por VHB y alcohólica.

Resultados:

La búsqueda electrónica produjo 2402 referencias, de las que quedaron 2059 una vez eliminados los duplicados. Posteriormente, se realizó una segunda búsqueda complementaria en Pubmed para el mismo periodo temporal, en la que se obtuvieron 492 referencias no duplicadas con la primera búsqueda. Del total de títulos obtenidos, se seleccionaron 173 referencias para su lectura a texto completo y se incluyeron 60 estudios. Además, a partir de la búsqueda manual se identificaron 7 estudios adicionales. En total, se incluyeron 67 estudios: 2 RS, 5 ECAs  y 60 estudios observacionales.
Los estudios que analizaron el rendimiento diagnóstico de la EA frente a la AFP reportaron valores de heterogeneidad muy altos, por lo que no se realizaron contrastes estadísticos entre los valores de sensibilidad y especificidad de la EA a la AFP. La diferencia observada entre ambas técnicas se refleja en la sensibilidad, considerablemente mayor con la EA, mientras que la especificidad muestra valores muy similares en ambos casos. Los estudios que compararon utilizar EA frente a utilizar conjuntamente EA y AFP mostraron que la adición de AFP no aumentó la sensibilidad de la EA. Por otro lado, los resultados de la comparación entre EA y TC tampoco mostraron diferencias significativas en la detección temprana. Sin embargo, los estudios que compararon la EA con la RM mostraron que esta última refleja menor sensibilidad pero mayor especificidad que la EA.
En relación a la efectividad, los resultados del presente estudio son claramente favorables a la vigilancia, en la línea de otros estudios realizados que también han ofrecido efectos significativos e intensos a favor de la vigilancia.
Se identificaron 15 evaluaciones económicas. En todas ellas, cualquier estrategia de vigilancia resultó más efectiva y costosa que no hacer vigilancia. En pacientes con cirrosis, la combinación de AFP y EA parece ser más costosa y más efectiva que sólo EA; la mayor frecuencia de pruebas, EA cada 6 meses (con o sin AFP) frente a estas mismas pruebas cada 12 meses, también es más costosa y más efectiva. Pruebas de mayor coste como RM o TC son más efectivas que EA pero también más costosas si son utilizadas para el cribado del CHC. En los estudios en pacientes con cirrosis, las RCEI son heterogéneas dada la variedad de tecnologías comparadas; sólo en tres estudios se identificaron estrategias dominantes.
Dos estudios evaluaron la vigilancia en pacientes con VHB en dos poblaciones concretas, población nativa de Alaska y población tailandesa. Los resultados muestran que la vigilancia con EA/AFP frecuente es más costosa y más efectiva que pruebas individuales y menos frecuentes.
En el caso base las RCEI se estiman en 8.385,94 €/AVG y 11.674,09 €/AVAC en pacientes con cirrosis por VHC, 12.199,10 €/AVG y 17.043,47 €/AVAC en pacientes con cirrosis por VHB, y 17.390,97 €/AVG y 24.239,96 €/AVAC en pacientes con cirrosis alcohólica. Todas estas ratios se encuentran por debajo de los umbrales de coste-efectividad estimados para España. El análisis de sensibilidad probabilístico muestra cierta incertidumbre aunque la mayoría de las simulaciones muestran que la EA cada 6 meses es coste-efectiva o incluso más efectiva y menos costosa que no vigilar.
El impacto neto que supondría la existencia de un programa de vigilancia con una adherencia del 100% frente a un escenario actual donde se asume una adherencia del 77%, se estima en 198.340.546 € en 5 años para todo el SNS.
El coste bruto de un programa de vigilancia consistente en EA semestral en pacientes con cirrosis, y con una adherencia en 100%, se estima en 904.511.979 € en 5 años para el SNS.

Conclusiones:

- La evidencia actual sobre la efectividad de los programas de vigilancia mediante EA, con o sin AFP, es de baja o muy baja calidad. No obstante, no es probable la realización de futuros ECAs, dado el problema ético de aleatorizar a un grupo de riesgo a la no-vigilancia. En cuanto a los estudios observacionales, es deseable la realización de estudios prospectivos de buena calidad metodológica, pero es difícil encontrar grupos de comparación homogéneos en sus características clínicas, pues generalmente las personas cribadas serán aquellas de mayor riesgo.
- Con el bajo nivel de calidad mencionado, los resultados disponibles son favorables a la vigilancia, al detectar una mayor tasa de tumores en estado temprano, y resultar en una mayor tasa de aplicación de tratamientos curativos y de supervivencia a 3 y 5 años.
- No existe evidencia de la eficacia diferencial de los programas de cribado en función de la población de riesgo (cirrosis, VHB o VHC).
- Existe evidencia de calidad moderada de que el cribado cada 3 meses en pacientes con cirrosis no resulta superior al de 6 meses. Existe evidencia de muy baja calidad de que el cribado cada 6 meses es superior al cribado anual.
- No existe evidencia de calidad a favor de que la adición de AFP mejore el rendimiento diagnóstico o los resultados de salud obtenidos mediante cribado con EA sola.
- Existe evidencia de muy baja calidad de que la TC no resulta superior a la EA en rendimiento diagnóstico.
- Existe evidencia de muy baja calidad de que la RM muestra un mejor rendimiento diagnóstico que la EA.
- Un programa de vigilancia para la detección precoz del CHC es más efectivo y más costoso que no vigilar al paciente con riesgo.
- La combinación o la mayor frecuencia de pruebas es más efectiva y más costosa que la vigilancia mediante pruebas individuales o menos frecuentes.
- La revisión de la literatura ofrece resultados heterogéneos de forma que no existen indicios de que unas estrategias sean más coste-efectivas que otras de forma consistente.
- La evaluación económica realizada para este informe encontró que un programa de vigilancia o detección precoz del CHC consistente en EA cada 6 meses es coste-efectivo en comparación con no realizar ningún tipo de vigilancia en pacientes con cirrosis hepática, por VHC, VHB o cirrosis alcohólica, desde la perspectiva del SNS.
- El coste del escenario “sin vigilancia” es inferior al coste del escenario consistente en EA semestral aplicado en todo el SNS.