Servicio Canario de la Salud

Título completo: Coste-efectividad del cribado neonatal de la atrofia muscular espinal y la inmunodeficiencia combinada grave

Autores: García Pérez L, Guirado Fuentes C, Velázquez Perelló C, Valcárcel Nazco C, Herrera Ramos E, Cazaña Pérez V

Persona de contacto: Lidia García Pérez (lidia.garciaperez@sescs.es)

Introducción

Atrofia muscular espinal

La atrofia muscular espinal (AME) [CIE-11] es un trastorno neuromuscular genético raro, caracterizado por la pérdida o degeneración irreversible de neuronas motoras inferiores de la médula espinal. Esta enfermedad conduce a la debilidad de los músculos y a la pérdida de masa muscular y, en formas más severas, puede afectar la capacidad de alimentación y respiración de los pacientes.

La AME está causada por variantes patogénicas en genes que codifican la proteína de supervivencia de motoneuronas SMN (Survival of motor neuron, por sus siglas en inglés). Aunque la mayoría del SMN funcional se produce a través del gen SMN1, también se producen varios tipos diferentes de la proteína SMN por el gen SMN2. El número de copias del gen SMN2 está generalmente asociado con la gravedad de la enfermedad; por lo general, un mayor número de copias se correlaciona con una menor gravedad. Clínicamente, la AME se clasifica en cinco subtipos distintos (tipo 0 a tipo IV) según la edad de inicio, la gravedad clínica y la aparición de síntomas (las formas más severas suelen presentarse en la infancia temprana, mientras que las más leves aparecen en la vida adulta).

Se considera que la AME es la principal causa genética de mortalidad infantil. Su incidencia a nivel internacional se estima, con cierta incertidumbre, en 1:12 500 nacidos vivos. En España, se calcula que 1:6000 - 1:11 000 recién nacidos presentarán AME, estimándose entre 33 y 60 nuevos casos por año, con una media de 40 nuevos casos al año.

En ausencia de cribado neonatal, la sospecha clínica de AME se basa en la presentación sintomática (hipotonía y atrofia muscular progresiva, entre otros síntomas). La detección de la enfermedad se realiza mediante un análisis genético cuantitativo del gen SMN1. En el contexto de un diagnóstico establecido de AME basado en el gen SMN1, la cuantificación del número de copias de SMN2 ofrece un valor pronóstico e informa para la toma de decisión sobre el uso de determinadas terapias.

Hasta el momento, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) ha autorizado tres fármacos para el tratamiento de la AME: nusinersen (Spinraza®), onasemnogene abeparvovec (Zolgensma®) y risdiplam. (Evrysdi®). Los fármacos difieren en sus mecanismos de acción, duración del tratamiento y esquemas de administración. Tanto nusinersen (inyectable mediante punción lumbar) como risdiplam (solución oral) pueden administrarse por tiempo indefinido siempre que el paciente continúe beneficiándose del tratamiento. Onasemnogene abeparvovec (OA) es una terapia génica que se administra como terapia única mediante infusión intravenosa, que actúa para reemplazar la deleción del gen SMN1 o su mal funcionamiento.

Inmunodeficiencia combinada grave

La inmunodeficiencia combinada grave (IDCG) [CIE-10: D81.0, D81.1, D81.2] engloba un grupo de enfermedades hereditarias, monogénicas, poco frecuentes, caracterizadas por una profunda disminución de linfocitos T periféricos funcionales. La IDCG es habitualmente asintomática al nacer y la sintomatología clínica suele aparecer en los primeros meses de vida. Los pacientes presentan una mayor susceptibilidad a las infecciones oportunistas por bacterias, hongos, virus y protozoos.

La incidencia mundial se estima alrededor de 1:50 000 - 1:60 000 nacidos vivos, con diferencias regionales y una mayor incidencia entre poblaciones con tasas altas de consanguinidad. La IDCG tipo ADA, debida al déficit de adenosina desaminasa (ADA), es una de las variantes más prevalentes. En España, la incidencia exacta es desconocida, aunque un estudio retrospectivo, no publicado, realizado en Cataluña la estimó en 1:57 000 y otro en Andalucía la situó en 1:34 000. Datos más recientes de Cataluña, no publicados, sugieren una incidencia de 1:60 000.

El diagnóstico incluye, entre otras pruebas, la citometría de flujo y pruebas genéticas. El tratamiento se basa en el uso de profilaxis antimicrobiana continua y terapia de reemplazamiento de inmunoglobulinas, entre otros. Es importante la detección temprana para evitar la exposición a virus y las vacunas de microorganismos vivos atenuados. La curación definitiva requiere trasplante alogénico de células progenitoras hematopoyéticas (TPH). La terapia génica ha demostrado ser eficaz, entre otros, para pacientes con déficit de ADA.

Sin tratamiento, la IDCG suele conllevar infecciones graves, fenómenos autoinmunes y la muerte, generalmente en el primer año de vida. Los pacientes trasplantados libres de infección tienen una supervivencia del 95%. La mayor supervivencia se da en pacientes trasplantados a una edad de 3.5 meses o inferior.

Cribado neonatal de la atrofia muscular espinal y de la inmunodeficiencia combinada grave

Actualmente, existe un kit que permite el cribado neonatal conjunto de la AME y de la IDCG. Éste se basa en el uso de la tecnología de PCR cuantitativa (qPCR, quantitative polymerase chain reaction en inglés), analizando el ADN del recién nacido en muestra de sangre seca impregnada en papel, recogida de forma rutinaria al nacer. El objetivo de cribado de la AME es la detección de la deleción homocigota en el gen SMN1, para la posterior cuantificación del número de copias del gen SMN2. En el caso de la IDCG, se cuantifican los niveles de círculos de escisión del receptor del linfocito T (TREC). Otros cribados que están siendo pilotados cuantifican linfopenias T, a través de TREC, y linfopenias B, a través de los círculos de escisión de recombinación kappa (KREC).

Actualmente tanto la AME como la IDCG son enfermedades incluidas en los programas de cribado de Canarias, Galicia y Madrid. Otras CC. AA. han incluido una u otra enfermedad en sus programas de cribado.

Objetivos

Objetivo principal:

• Evaluar la eficiencia del cribado neonatal poblacional de la AME y la IDCG de forma conjunta.

Objetivos secundarios:

• Analizar el coste-efectividad del programa de cribado neonatal de la AME, a partir de estudios publicados.

• Analizar el coste-efectividad del programa de cribado neonatal de la AME y la IDCG de forma conjunta, a partir de estudios publicados.

• Analizar el coste-efectividad del cribado neonatal conjunto de la AME y la IDCG desde la perspectiva del SNS español.

• Estimar el impacto presupuestario que supondría para el SNS la incorporación de estas dos enfermedades de forma conjunta al programa de cribado neonatal.

Metodología

Revisión sistemática de estudios de coste-efectividad

La revisión sistemática de estudios de coste-efectividad se basó en la adaptación y actualización de la revisión sistemática realizada por la agencia de evaluación de tecnologías sanitarias de Irlanda (HIQA, en sus siglas en inglés) sobre el cribado neonatal de la AME. En enero de 2023 realizaron una búsqueda en MEDLINE, Embase y la Biblioteca Cochrane, complementándose con una búsqueda de literatura gris. Nuestra actualización de la búsqueda se realizó entre enero de 2023 y julio de 2024 con la misma estrategia de búsqueda, pero añadiendo la base de datos Cost-Effectiveness Analysis Registry.

Dos revisores seleccionaron de forma independiente los estudios. Se seleccionaron evaluaciones económicas completas en las que se comparaba cribado poblacional de la AME o conjunto de la AME y la IDCG frente a no cribado en neonatos. Para ser incluidos, las medidas de resultado debían ser la ratio coste-efectividad incremental (RCEI) o los costes y efectividades de las alternativas en comparación.

Se evaluó la calidad metodológica de los estudios incluidos mediante el cuestionario CHEC. Para analizar la transferibilidad de la única evaluación económica identificada del cribado conjunto de la AME y la IDCG se utilizó la herramienta de Welte et al. y su calidad metodológica fue valorada con los 10 criterios de Drummond et al.

Evaluación económica

Se llevó a cabo una evaluación económica completa en la que se evaluaron los costes y los resultados en salud del cribado neonatal conjunto de la AME y la IDCG frente a no cribar. Para ello, se fusionaron los resultados de dos modelos matemáticos de decisión para cada una de las dos enfermedades por separado, en base a unas características comunes definidas para ambos modelos. Para la modelización del cribado neonatal de la AME se diseñó un modelo de novo constituido por un árbol de decisión y un modelo de Markov. En ausencia de un caso base único, se analizaron diferentes escenarios en base a diferentes estrategias de tratamientos y duración de la efectividad de los tratamientos. Para la IDCG se actualizaron los resultados de un modelo previo para España realizado por SESCS-RedETS, que a su vez era una adaptación del modelo cedido por el Dr Chilcott de la Universidad de Sheffield.

La población de estudio corresponde a todos los neonatos nacidos en España en un año. El horizonte temporal principal, común a las dos enfermedades, fue toda la vida del paciente (máximo 100 años), pero se probaron otros horizontes temporales (2, 5 y 60 años). Se aplicó una tasa de descuento del 3% tanto a costes como a efectos. El análisis se realizó desde la perspectiva del Sistema Nacional de Salud (SNS), donde solo se incluyen costes directos sanitarios que se expresaron en euros de 2022. Las medidas de resultados fueron años de vida ganados (AVG) y años de vida ajustados por calidad (AVAC).

Los resultados se combinaron mediante la RCEI, que se comparó con el umbral de coste-efectividad estimado para España por Vallejo et al. entre 20 000 y 25 000 €/AVAC. Para el análisis del cribado conjunto de la AME y la IDCG se fusionaron los resultados en valores absolutos (de costes y años de vida ganados, ajustados o no por calidad de la vida) y no valores promedio, y se tuvieron en cuenta los costes comunes de cribado para no duplicar costes. Se realizaron análisis de sensibilidad determinísticos sobre los resultados del escenario más favorable al cribado neonatal de la AME.

De forma complementaria se realizó un análisis de impacto presupuestario a cinco años que informa del coste que supondría para el SNS la incorporación de la AME y de la IDCG al programa nacional de cribado neonatal en España.

Resultados

Revisión sistemática de estudios de coste-efectividad

La búsqueda permitió identificar e incluir siete evaluaciones económicas que abordaron el cribado neonatal de la AME y una que abordó el cribado neonatal conjunto de la AME y la IDCG. Todos los estudios incluidos fueron evaluaciones económicas basadas en modelos, siendo tres de ellos financiados por los fabricantes de tratamientos modificadores de la enfermedad. La perspectiva del sistema sanitario fue la más habitual, aunque también hubo dos estudios informando resultados desde la perspectiva de la sociedad.

Los estudios que abordaron el cribado neonatal de la AME mostraron, en general, heterogeneidad en cuanto al genotipo de AME en la cohorte cribada, los estados de salud considerados y los tratamientos asumidos para la enfermedad. En este sentido, la estrategia de tratamiento tuvo una influencia considerable en los resultados obtenidos para la RCEI. Los estudios identificados también mostraron limitaciones en cuanto a la evidencia de la eficacia del tratamiento a largo plazo.

Entre los estudios que informaron resultados en términos del coste por AVAC ganado, tres estudios europeos, financiados por los fabricantes de los tratamientos, obtuvieron un resultado de dominancia (ahorro de costes y mayor efecto) del cribado frente a no cribar. Otro estudio europeo obtuvo una RCEI por debajo del umbral o dominancia a favor del cribado para el caso base y para la mayoría de los escenarios analizados salvo uno (distribución de tratamiento igual entre alternativas y perspectiva del sistema sanitario). En un estudio realizado en EE. UU., en el que solo se trataba a los pacientes con nusinersen, se obtuvieron RCEI muy elevadas, por encima de 150 000 €/AVAC. En un estudio realizado en Australia la RCEI varió entre no coste-efectivo y ahorro de costes según la estrategia de tratamiento. Cuando se comparó cribar frente a no cribar, tratando en ambos casos con nusinersen, se obtuvo una RCEI superior a 350 000 €/AVAC. Cuando se comparó cribar y tratar con OA frente a no cribar y tratar con nusinersen se obtuvo ahorro de costes.

El único estudio identificado que abordó el cribado neonatal conjunto de la AME y la IDCG es de calidad aceptable y se realizó en Australia desde la perspectiva del pagador (el gobierno australiano), con un horizonte temporal de 5 y 60 años. La parte del modelo para la AME se basó en el modelo publicado previamente por los autores, que está incluido en esta revisión sistemática de evaluaciones económicas. La mayor limitación, reconocida por los autores en la discusión, es la falta de pruebas científicas sobre el efecto de los tratamientos de la AME en el largo plazo, teniendo que asumir que el encontrado hasta ahora en el corto plazo se mantiene a largo plazo.

Para un horizonte temporal de 5 años, el resultado es no coste-efectivo con una RCEI (expresada en euros de 2022) de 338 800 €/AVAC, pero con una alta incertidumbre reflejada en un intervalo de confianza que va desde una situación de dominancia hasta una ratio también muy elevada de 651 342 €/AVAC. Para un horizonte temporal de 60 años el cribado es dominante, con un intervalo de confianza entre la dominancia y los 31 967 €/AVAC. Los parámetros que más afectan a los resultados son la incidencia de las dos enfermedades y el coste del tratamiento de la AME.

El análisis de transferibilidad realizado para este estudio australiano indica que las conclusiones de su evaluación económica no pueden considerarse directamente transferibles al ámbito español. Esto es debido a la incertidumbre relacionada con uno de los factores clave, los costes y precios relativos presentados en el modelo y los correspondientes en España. En particular, los costes por tipo de AME y por estado de salud asociados a la IDCG, tal y como se incorporan en el modelo, no están disponibles para España, lo cual obligaría a utilizar datos foráneos incorporando incertidumbre en los resultados de coste-efectividad así obtenidos.

Análisis de coste-efectividad e impacto presupuestario

Tanto los resultados de la evaluación económica del cribado neonatal de la AME como de la IDCG (por separado) muestran que el cribado es más costoso y más efectivo que no cribar, en términos de AVG y AVAC. Las RCEI estimadas son 50 540 €/AVAC para la AME y 29 210 €/AVAC para la IDCG, estando ambas por encima del umbral de coste-efectividad de 25 000 €/AVAC. Los resultados del análisis de sensibildiad determinísitico apuntan a que si suponemos una tasa de descuento para los efectos de 1.5%, valor recomendado por algunos autores/instituciones para descontar los beneficios futuros en intervenciones de salud pública, la RCEI que compara cribar la IDCG frente a no cribar la IDCG estaría por debajo del umbral de disponibilidad a pagar de 25 000 €/AVAC.

La RCEI para el cribado neonatal conjunto de la AME y la IDCG se mantiene por encima del umbral con un valor de 42 938 €/AVAC. Cabe destacar que el resultado que se ha presentado para la AME, y que se ha empleado en el análisis del cribado conjunto, corresponde al que denominamos ‘caso de referencia’, que es aquel más favorable al cribado de entre los escenarios más realistas de todos los que se analizaron para esta enfermedad.

El análisis de sensibilidad muestra que el coste del kit de cribado apenas tiene efecto sobre la RCEI, afectando en mayor medida el coste de los tratamientos de la AME, aunque la mayoría de los resultados permanecen por encima del umbral de coste-efectividad.

Entre las principales limitaciones del análisis de coste-efectividad realizado se encuentran las siguientes: las diferentes estrategia posibles de tratamiento con alguno de los fármacos aprobados para la AME; el uso de medidas clínicas de efectividad basadas en medidas de resultado distintas informadas en los ensayos para cada tratamiento de la AME; la incertidumbre sobre el efecto a largo plazo de los tratamientos para la AME; la incertidumbre sobre los costes asociados a las dos enfermedades; y la estructura diferente de los modelos de la AME y la IDCG que podría condicionar los resultados agregados de ambos.

El análisis de impacto presupuestario, que comparte algunas de las limitaciones del análisis de coste-efectividad, muestra que el coste neto al cabo de 5 años por recién nacido se estima en 17.33 €, que equivale a 28.5 millones de euros para el conjunto de neonatos nacidos en España en ese período.

Conclusiones

• La evidencia disponible en la literatura científica para el cribado neonatal de la AME muestra una amplia variabilidad de resultados (desde no coste-efectivo hasta dominante) en función de la estrategia de tratamiento considerada y el coste de los tratamientos disponibles. Otros parámetros que introducen incertidumbre en las RCEI estimadas son la incidencia de la AME y los valores considerados para las utilidades de los diferentes estados de salud.

• La única evaluación económica identificada en la literatura para el cribado neonatal conjunto de la AME y la IDCG muestra un resultado de no coste-efectividad en el corto plazo y dominancia en el largo plazo, aunque este estudio presenta limitaciones en cuanto al efecto de los tratamientos de la AME en el largo plazo y los costes asociados a las dos enfermedades.

• La evaluación económica realizada para España, comparando el cribado neonatal conjunto de la AME y la IDCG con la alternativa de no cribar, resultó en una RCEI (42 938 €/AVAC) superior al umbral de 25 000 €/AVAC, desde la perspectiva del SNS. Este resultado es consistente en la gran mayoría de los análisis de sensibilidad determinísticos realizados. Sin embargo, las limitaciones del análisis realizado son diversas, basadas fundamentalmente en la disponibilidad de datos, y podrían condicionar este resultado. Los principales factores que afectan a los resultados son el uso y el precio de los medicamentos modificadores de la enfermedad AME y la tasa de descuento aplicada.

• Si se aplicaran tasas de descuento diferenciadas para costes (3%) y efectos (1.5%) y si se utilizara como criterio para la toma de decisiones un umbral de coste-efectividad superior al estimado para España (25 000 €/AVAC) por tratarse de una enfermedad rara, entonces el cribado neonatal conjunto de la AME y la IDCG podría considerarse coste-efectivo, aunque en la actualidad las guías españolas no hacen una recomendación clara sobre la modificación de estos parámetros.

• Se estima que la introducción del cribado neonatal conjunto de la AME y la IDCG tendría un impacto presupuestario neto a los cinco años de al menos 28.5 millones de euros para el SNS, con un aporte mayor al coste total por parte del tratamiento con los medicamentos modificadores de la enfermedad AME.