Servicio Canario de la Salud

Título completo: Terapia de campos eléctricos alternos para el tratamiento de tumores (Tumor Treating Fields, TTFields) en personas con glioblastoma de nuevo diagnóstico

Autores: Rivero-Santana A., Ramos-García V., García-Pérez L., Toledo-Chávarri A., Abt-Sacks A., Herrera-Ramos E., Ramallo-Fariña Y., Cazaña-Pérez V., Favaro F., Pinto-Robayna B., Álvarez-Pérez Y., Guirado-Fuentes C., Duarte-Díaz A., Capafons-Sosa J.I., Solivera-Vera J., García-Cabezas S., Perestelo-Pérez L.

Persona de contacto: Amado Rivero Santana (amado.riverosantana@sescs.es)

Introducción

El glioblastoma (GBM) es el tumor cerebral primario más común y agresivo, con un pronóstico extremadamente desfavorable (supervivencia media de 14 meses y una tasa de supervivencia a 5 años inferior al 10% con el tratamiento estándar). Es considerado una enfermedad rara al mostrar una incidencia anual entre 3 y 4.5 casos por 100 000 personas. En la última clasificación de la OMS (2021), el término glioblastoma se restringe a los casos sin mutaciones en el gen que codifica la enzima isocitrato deshidrogenasa (IDH) ni los que codifican las histonas H3 (denominados H3 de fenotipo salvaje), que además muestra alguna de las siguientes características: proliferación microvascular, necrosis, mutación en el promotor del gen TERT (del inglés Telomerase Reverse Transcriptase), variaciones en el número de copias de los cromosomas 7 y 10, o amplificaciones del gen EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor).

Los síntomas clínicos varían según la ubicación del tumor, aumentando la presión intracraneal y produciendo complicaciones neurológicas que afectan significativamente la calidad de vida: náuseas, vómitos, dolor de cabeza, insomnio, depresión, convulsiones y déficits neurológicos focales como alteraciones visuales, hemiparesia o afasias.

El tratamiento estándar para el GBM de nuevo diagnóstico (GND), denominado protocolo Stupp, incluye la resección quirúrgica de la mayor parte posible del tumor, seguida del tratamiento conjunto con radioterapia y quimioterapia con temozolomida (TMZ), un agente alquilante que inhibe la replicación del ADN, induciendo muerte celular. El tratamiento dura aproximadamente 6 semanas, seguido de una fase de mantenimiento con TMZ sola los primeros 5 días de un ciclo de 28 días, por un total de seis ciclos.  La adición de TMZ al tratamiento con radioterapia aumenta modestamente la supervivencia mediana de los pacientes, extendiéndola de 12.1 a 14.6 meses. Sin embargo, solo alrededor del 26% de los pacientes sobreviven más de dos años, y menos del 5% alcanzan una supervivencia de cinco años.

Durante las últimas décadas, se han investigado nuevos enfoques terapéuticos para el glioblastoma, como la inmunoterapia, medicamentos antiangiogénicos y otras terapias dirigidas, pero hasta ahora sin mejoras significativas en la supervivencia.

La terapia de campos eléctricos alternos para el tratamiento de tumores (TTFields, del inglés Tumor Treating Fields) consiste en la aplicación de campos eléctricos de baja intensidad (1-3 V/cm2) y frecuencia intermedia (100-300 kHz). El tratamiento del GBM con TTFields se administra mediante el dispositivo portátil Optune Gio® (Novocure Ltd., Jersey, Reino Unido), que consta de un generador de campo eléctrico, caja de conexión y cables con transductores que aplican el campo eléctrico. Estos transductores se adhieren al cuero cabelludo, previamente rasurado, colocados estratégicamente sobre el cráneo según la ubicación del tumor identificada en imágenes de resonancia magnética. Para conseguir un efecto terapéutico es necesario usarlo durante la mayor parte del día (al menos un 70% del tiempo).

Se incluyen 4 baterías portátiles recargables (de 2-3 horas de duración) y una fuente de alimentación enchufable, así como una bolsa para el hombro para transportarlo. Los transductores deben reemplazarse dos veces por semana.

En EEUU, la FDA (Food and Drug Administration) aprobó la tecnología en 2011 para el tratamiento del GBM recurrente y en 2015 para el GND en combinación con TMZ en la fase de mantenimiento tras la quimiorradioterapia. En Europa, la terapia con TTFields recibió el marcado CE, estando comercialmente disponible desde 2009 para ambos tratamientos.

Objetivos

• Evaluar la efectividad y seguridad de TTFields en el tratamiento de personas adultas con GND.

• Evaluar el coste-efectividad de TTFields en el tratamiento de personas adultas con GND.

• Identificar las consideraciones éticas, legales, organizativas, sociales y ambientales relacionadas con la tecnología.

• Identificar las necesidades de investigación y medidas de resultado estándares desde la perspectiva de pacientes, familiares/personas cuidadoras, profesionales sanitarios/as y personal investigador sobre el uso de TTFields en el tratamiento del GND.

Método

Se realizó una revisión sistemática (RS) de la literatura disponible sobre la efectividad, seguridad, coste-efectividad y aspectos éticos, legales, organizativos, sociales y ambientales (ELOSA) relacionados con la tecnología.

Se consultaron las bases de datos Medline, Embase, CINAHL, CDRS/CENTRAL y WPRIM - BRISA/RedETSA - IBECS desde enero de 2011 hasta junio de 2024. Se buscaron ensayos controlados aleatorizados (ECA) y no aleatorizados (ECnA), estudios observacionales controlados (EOC) y no controlados (EOnC), evaluaciones económicas (EE), estudios transversales y cualitativos (aspectos ELOSA), y revisiones sistemáticas (para todos los dominios) y narrativas (aspectos ELOSA). También se solicitó información a la industria sobre potenciales EE realizadas en España, estudios en marcha e impacto ambiental de la tecnología.

La calidad metodológica se evaluó con los siguientes instrumentos: AMSTAR-2 (para RS), herramienta RoB-2 (ECA), herramienta ROBINS-I (ECnA y EOC), lista de verificación del Joanna Briggs Institute (EOnC), criterios de Drummond et al., (EE), Ficha de Lectura Crítica 3.0 de OSTEBA (estudios descriptivos), instrumento CASPe, estudios cualitativos) y SANRA (revisiones narrativas). El proceso de selección de los estudios, valoración del riesgo de sesgo y extracción de datos se realizó por revisores independientes.

Para la síntesis de datos de efectividad y seguridad, se realizó meta-análisis para las variables supervivencia libre de progresión (SLP) y supervivencia global (SG). Se calcularon la Hazard ratio (HR) para comparar la supervivencia durante el seguimiento, así como la diferencia de riesgo (DR) para el contraste entre tasas en los diferentes puntos temporales. Los resultados acumulados se estimaron mediante el método de la varianza inversa. La heterogeneidad se evaluó mediante los estadísticos Q de Cochran e I2 de Higgins. Se usó un modelo de efectos aleatorios (Sidik-Jonkman), comparándolo con el de efectos fijos cuando el valor de I2 fue menor del 30%. Se realizó un análisis de sensibilidad eliminando un estudio cada vez. La síntesis de la RS de EE y aspectos ELOSA se realizó narrativamente.

Resultados

Efectividad/seguridad

Se incluyeron 16 estudios: 1 RS, 1 ECA reportado en 3 artículos, 6 EOC y 6 EOnC.

Supervivencia libre de progresión (SLP)

El ECA EF-14 obtuvo medianas de SLP (a partir de la aleatorización) de 6.7 (TTFields) vs. 4.0 meses (control), efecto estadísticamente significativo (HR = 0.63, IC95%: 0.52, 0.76). La diferencia en la tasa de pacientes libres de progresión fue significativamente superior con TTFields a los 6 meses (56% vs. 37%, DR = 19%, IC95%: 15, 23). La diferencia también fue significativa al año (30% vs. 20%, DR = 10%, IC95%: 3, 17) pero no a los 2 años (14% vs. 10%, DR = 4%, IC95%: -1, 9) (análisis no prespecificados en el EF-14 y realizados por los autores del informe) (evidencia de calidad alta).

EL MA de 4 EOC obtuvo un resultado similar para la SLP durante todo el periodo de seguimiento (HR = 0.60, IC95%: 0.47, 0.76; I2 = 35%), y superior en las tasas a 6 meses (DR = 24%, IC95%: 9, 38; I2 = 78.4%) y 2 años (DR = 16%, IC95%: 7, 26; I2 = 22.1%).

Supervivencia global (SG)

El ECA EF-14 obtuvo medianas de supervivencia (a partir de la aleatorización) de 20.9 (TTFields) vs. 16.0 meses (control), efecto estadísticamente significativo (HR = 0.63, IC95%: 0.53, 0.76). La diferencia en la tasa de pacientes vivos fue significativamente superior con TTFields a los 2 años (DR = 12%, IC95%: 4, 18), 3 años (DR = 10%, IC95%: 3, 17), 4 años (DR = 12%, IC95%: 5-19) y 5 años (DR = 8%, IC95%: 2, 14) (calidad alta).

El meta-análisis (MA) de 6 EOC obtuvo un resultado similar para la SG durante todo el periodo de seguimiento (HR = 0.67, IC95%: 0.51, 0.88; I2 = 37.1%), así como en las tasas a 2 años (DR = 12%, IC95%: 1, 24; I2 = 51.9%) y 4 años (4 estudios; DR = 10%, IC95%: 1, 18; I2 = 42.8%).

Tanto para la SLP como SG, el estudio EF-14 obtuvo un efecto significativo de la intervención en todos los subgrupos evaluados, en función del sexo, edad (menor de 65 vs. 65 o más), región geográfica (EEUU vs. otras), tipo de resección (biopsia, parcial, total), puntuación en la escala de Karnofsky (90-100 vs. ≤80) y metilación del gen MGMT.

Un mayor tiempo de uso se relacionó con mejores resultados de SG en el ECA EF-14 y en los 5 estudios observacionales que realizaron dicho análisis.

Calidad de vida relacionada con la salud

El ECA EF-14 no observó diferencias significativas en 8 subescalas evaluadas trimestralmente durante un año: salud general, salud física, funcionamiento cognitivo, de rol, social y emocional, dolor y debilidad en las piernas. Tan solo se observaron diferencias significativas en prurito en la zona de aplicación, con un peor resultado (mayores puntuaciones) en el grupo de TTFields (p < 0.001 para el modelo mixto de medidas repetidas) a los 3 meses (10.4 vs. -2.3, p = 0.005), 6 meses (8.1 vs -4.2, p = 0.008) y 9 meses (5.3 vs. -5.2, p = 0.04), pero no a los 12 (4.6 vs. -1.9, p = 0.66) (calidad baja).

Seguridad

En el ECA EF-14 no hubo diferencias significativas en la tasa de pacientes con al menos un EA (96% vs. 91%), ni tampoco en pacientes con EA graves (grado 3-4): TTFields: 48% vs. Control: 44% (p = 0.58). La tasa de EA de tipo cutáneo fue más frecuente en el grupo de intervención; un 52% de carácter leve/moderado y 2% graves.

En un estudio observacional de registro (n = 5887 con GND), un 51% padecieron al menos un EA posiblemente relacionado con el dispositivo, siendo el más frecuente las reacciones cutáneas locales (38%), seguidos de sensación eléctrica (11%) y de calor (11%), dolor de cabeza (7%), dolor (5%), fatiga (4%) e incomodidad (2%).

La evaluación global de la calidad de la evidencia ha sido moderada.

Coste-efectividad

Se incluyeron 6 evaluaciones económicas donde se evaluaba TTFields + TMZ frente a TMZ. La calidad metodológica fue considerada moderada. Cuatro estudios estimaron RCEI muy superiores a 100 000 €/AVAC. Un quinto estudio, realizado en China, estimó una ratio equivalente a 35 900 €/AVAC. El único estudio español, no publicado y facilitado por la industria, estimó una RCEI de 152 273 €/AVAC desde la perspectiva del SNS.

Aspectos éticos, legales, organizativos, sociales y ambientales.

La implementación de Optune® como complemento a los tratamientos convencionales para el glioblastoma es bien aceptada por los pacientes que adoptan la tecnología. La revisión de la literatura encontrada tiene límites en cuanto a la cantidad de los estudios y la relevancia contextual de los resultados puesto que solo hay estudios realizados fuera de España. Aspectos como el impacto en la calidad de vida de los pacientes, las necesidades logísticas y organizativas, y la necesaria vinculación intensiva de la empresa productora para la instalación y soporte técnico son aspectos a tener en cuenta de cara a su adopción. En cuanto a la equidad, actualmente existe un acceso diferencial en el SNS, ya que la tecnología está disponible solo en algunas Comunidades Autónomas.

Conclusiones

• Existe evidencia de calidad alta, representada por el ECA EF-14, de que TTFields (dispositivo Optune®), aplicado de forma concurrente con TMZ tras la quimiorradioterapia, incrementa de forma estadísticamente significativa la SLP y la SG de las personas adultas con GND. No se encontró evidencia de que esta efectividad difiera significativamente en función de las características sociodemográficas y clínicas de las personas, aunque se necesita más investigación sobre ello.

• El incremento promedio en supervivencia es pequeño en términos absolutos (2.7 meses de SLP y 4.9 de SG en el EF-14), aunque en términos relativos se trata de un beneficio clínicamente importante dada la baja supervivencia obtenida con el tratamiento habitual. Además, el efecto podría doblarse con un alto uso del dispositivo (≥90%).

• La evidencia de carácter observacional obtiene resultados de supervivencia muy similares (aunque con un mayor efecto en las tasas de SLP), y se ha observado una relación significativa y consistente entre el tiempo de uso diario del dispositivo y el incremento en supervivencia.

• La evidencia sobre el impacto de TTFields en la calidad de vida relacionada con la salud, también procedente del estudio EF-14, se ha valorado como de baja calidad. Solo se observó un deterioro significativo producido por el prurito padecido en la zona de aplicación. Independientemente de la progresión, que explica la mayor parte del deterioro en la calidad de vida, podría haber un incremento de la supervivencia libre de deterioro en algunas dimensiones como dolor o debilidad en las piernas, pero se necesita más investigación al respecto.

• El dispositivo muestra un buen perfil de seguridad (calidad de la evidencia moderada), y los efectos adversos son los esperables, efectos adversos cutáneos locales (un 2% de ellos severos). En un estudio de registro con más de 5800 participantes con GND, otros eventos adversos posiblemente relacionados con el dispositivo fueron la sensación eléctrica, calor, dolor de cabeza y cuero cabelludo, fatiga e incomodidad, con tasas entre 2-11%. Es esperable que los efectos adversos cutáneos disminuyan con la útlima versión de los transductores.

• Por tanto, puede afirmarse con alta confianza que en promedio TTFields muestra un balance riesgo-beneficio favorable en pacientes con GND.

• Al comparar TTFields+TMZ frente a TMZ desde la perspectiva del SNS, en una EE aportada por la industria, se estima una RCEI cercana a 150 000 €/AVAC. La mayor parte de las EE foráneas identificadas obtuvieron RCEI también muy elevadas.