Coste-efectividad de la vacunación frente a herpes zóster

Título completo: Coste-efectividad de la vacunación frente a herpes zóster

Autores: Laura Vallejo Torres , Renata Linertová, Esther Sanromá Ramos, Vanesa Ramos García, Ana Toledo Chávarri, Estefanía Herrera Ramos, Jaime Jesús Pérez Martín, Aurora Limia Sánchez, Marta Soler Soneira, Jesús Castilla Catalán, Manuel García Cenoz, Sonia Tamames Gómez, Iñaki Imaz Iglesia, Juan Pablo Chalco, Amós García Rojas, Pedro Guillermo Serrano Aguilar

Persona de contacto: Laura Vallejo Torres (laura.vallejotorres@sescs.es)

Resumen

Introducción
El Herpes Zóster (HZ) es una enfermedad infecciosa vírica aguda y localizada que ocasiona erupción ampular dolorosa en la piel. El HZ es una importante causa de morbilidad, especialmente en mayores y en personas con inmunodepresión. Su complicación más frecuente es la neuralgia post-herpética (NPH). También son comunes las infecciones y las complicaciones oftalmológicas en el caso del HZ que afecta la primera rama del trigémino.
Actualmente existen dos vacunas para prevenir el HZ: Zostavax®, una vacuna viva atenuada (ZVL por sus siglas en inglés) y Shingrix®, una nueva vacuna recombinante adyuvada (RZV por sus siglas en inglés). Ambas vacunas se han mostrado efectivas en la prevención del HZ, pero los estudios de la RZV han estimado una efectividad más alta para esta vacuna. La pauta vacunal de ZVL es de una dosis y está contraindicada en pacientes con inmunodeficiencias. Por su parte, RZV requiere de dos dosis y puede ser administrada en pacientes inmunodeprimidos. La vacuna RZV no se encuentra en la actualidad disponible en España.
En España, actualmente la vacunación frente a HZ no está financiada por el Sistema Nacional de Salud (SNS). En Castilla y León se realiza desde 2015 un programa de vacunación con ZVL en personas entre 60 y 69 años que padecen Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) o diabetes mellitus tipo 1 o 2. Recientemente, en 2017, en la Rioja se ha comenzado a vacunar a las personas diabéticas que cumplen 65 años de edad.

Objetivos
Objetivo general:
Evaluar la efectividad, seguridad y eficiencia de la vacunación frente a HZ en la población mayor en España.
Objetivos específicos:
Sintetizar la evidencia científica sobre la efectividad, seguridad y coste-efectividad de la vacunación frente a HZ en adultos en países industrializados.
Desarrollar un modelo económico desde la perspectiva del SNS y la perspectiva social para evaluar el coste-efectividad de la vacunación sistemática frente a HZ en la población mayor en España.
Identificar y analizar las consideraciones éticas, de pacientes, sociales, legales y organizativas relacionadas con la vacuna e identificar necesidades de investigación y establecer recomendaciones para el desarrollo de investigación futura.

Metodología
Revisión sistemática de efectividad, seguridad y coste-efectividad
Se realizó una revisión sistemática de la literatura con el objetivo de identificar el mayor número de estudios relevantes sobre la efectividad, seguridad y coste-efectividad de las vacunas ZVL y RZV, en comparación con la estrategia de no vacunar o placebo.
Criterios de inclusión: revisiones sistemáticas y metaanálisis de efectividad y seguridad y evaluaciones económicas completas publicadas en inglés o español, que aportasen medidas de resultados de prevención del HZ y NPH, efectos adversos, y/o ratio de coste-efectividad incremental (RCEI).
Bases de datos electrónicas consultadas: MEDLINE, EMBASE, Cochrane, Web of Science (WOS); fechas: desde el comienzo de las bases de datos hasta abril 2018. Dos revisores seleccionaron independientemente las referencias relevantes y las dudas o discrepancias fueron resueltas por un tercer revisor.
Los datos a extraer fueron recogidos en hojas electrónicas en formato Excel por un revisor y comprobados por otro. La calidad metodológica fue valorada con Fichas de Lectura Crítica FLC 2.0. La información recopilada fue resumida a través de una síntesis narrativa con tabulaciones.

Análisis de coste-efectividad
Se desarrolló un modelo de coste-efectividad de novo que comparó la estrategia actual de no vacunación y las estrategias vacunales con ZVL y RZV. El caso base de este análisis se centró en la población de 65 y de 75 años. Además, realizamos un análisis por grupos decenales de edad a partir de los 50 años. En análisis adicionales, se estimó el coste-efectividad para la población con enfermedades crónicas prevalentes e inmunodeprimida.
La perspectiva principal del análisis fue la del SNS, y además se incluyeron otros costes sociales como los costes de los pacientes y sus cuidadores o posibles pérdidas de productividad en un análisis suplementario que toma la perspectiva social. La efectividad se midió de acuerdo al número de casos de HZ y sus complicaciones que son evitados debido a la implantación de las estrategias de vacunación. Los resultados en salud se midieron en términos de Años de Vida Ajustados por Calidad (AVAC).
Se empleó un modelo de Markov con ciclos anuales partiendo de una cohorte que representa la población de 65 y 75 años. Se realizó un análisis determinístico, utilizando los valores esperados de los parámetros del modelo, y un análisis de sensibilidad probabilístico para cuantificar la incertidumbre en torno a la decisión a tomar. Se realizaron también exhaustivos análisis de sensibilidad mediante escenarios para comprobar la robustez del modelo ante cambios en los valores de los parámetros clave.

Aspectos organizativos, éticos, sociales y/o legales
Se realizaron búsquedas sistemáticas de artículos en las siguientes bases de datos electrónicas: MEDLINE, EMBASE y WOS, desde su creación hasta junio de 2018. Se establecieron criterios de inclusión y exclusión. La extracción de datos de los documentos incluidos fue llevada a cabo utilizando hojas electrónicas en formato Word diseñadas ad hoc. Se realizó una revisión narrativa para la redacción de los resultados teniendo en cuenta criterios de relevancia, coherencia y triangulación de datos y/o fuentes.

Resultados
Revisión sistemática de efectividad, seguridad y coste-efectividad
Se incluyeron 3 RS de efectividad y seguridad y 25 evaluaciones económicas. La efectividad de la vacuna RZV (Shingrix®) fue resumida por dos RS a partir de los datos de los únicos dos ensayos clínicos, que fueron realizados por el fabricante. Se demostró la efectividad de la vacuna para prevenir casos de HZ y NPH en mayores de 50 años en comparación con placebo. Los efectos adversos fueron más frecuentes en el grupo vacunado pero de carácter leve o moderado; para los efectos adversos graves y la mortalidad no hubo diferencias significativas.
La vacuna ZVL (Zostavax®) fue evaluada también en dos RS con datos de un único ensayo clínico existente (The Shingles Prevention Study). La vacuna demostró su efectividad en prevenir HZ y NPH en comparación con placebo en mayores de 60 años. De acuerdo a los ensayos disponibles, el perfil de seguridad es parecido a la vacuna RZV. Además, se cuenta con estudios post-comercialización que confirman el perfil de seguridad favorable.
No existen estudios de comparación directa de efectividad de las dos vacunas, pero los datos de los estudios realizados para cada vacuna por separado indican que la vacuna RZV reduce más la incidencia de HZ que la vacuna ZVL.
El coste-efectividad de la vacuna ZVL frente a no vacunar fue valorado por 23 evaluaciones económicas, once de ellas sin participación de la industria. De estos estudios independientes, más de la mitad no concluye claramente a favor de la vacuna, o bien porque la RCEI está ligeramente por encima del umbral de aceptabilidad o porque los autores consideran que existe demasiada incertidumbre acerca de algunos parámetros clave, como la duración del efecto de la vacuna. De los estudios financiados por la industria, todos valoraron la vacuna como coste-efectiva frente a no vacunar.
Dos evaluaciones económicas compararon las dos vacunas existentes, aparte de la estrategia de no vacunar, una de ellas financiada por la industria. Los dos estudios encontraron la vacuna RZV coste-efectiva frente a no vacunar y dominante (más efectiva y menos costosa) frente a la utilización de la vacuna ZVL.

Análisis de coste-efectividad
El caso base del análisis de coste-efectividad asume un precio de 130€ para ZVL y un precio de 81€ por dosis para RZV (es decir, de 162€ para la pauta de dos dosis). Con estos precios, se estimó que la estrategia de vacunación con mayor probabilidad de ser coste-efectiva en una cohorte de 65 años es la vacunación con RZV, cuyo coste por AVAC fue estimado en 6.930€ frente a la estrategia de no vacunación, y fue hallada dominante (más efectiva y menos costosa) frente a la vacunación con ZVL. La probabilidad de que RZV sea la opción más coste-efectiva se estimó en cerca del 99%.
Los análisis realizados para diferentes cohortes de edad muestran que la vacunación con RZV se mantiene como la estrategia más coste-efectiva en cada grupo etario, siendo los resultados más favorables para la cohorte de 65 años de edad. En poblaciones con comorbilidades prevalentes, así como en población inmunodeprimida, la vacuna RZV muestra un coste-efectividad aún más favorable. Únicamente en el caso de que el precio de ZVL fuera inferior a 80€ y el precio de RZV superior a 160€ por dosis (320€ para la pauta de dos dosis) la vacunación con ZVL se consideraría la opción más coste-efectiva.
El impacto presupuestario anual de vacunar a la población general de 65 años con RZV se estima en aproximadamente 37-39 millones de euros al año. La realización de una campaña de catch up que ofreciera en un primer año de vacunación la vacuna RZV a toda la población general de entre 65 y 79 años ascendería a los 478 millones, mientras que una campaña que vacunara a tres cohortes de edad comprendidas entre los 65 y 79 años cada año durante cinco años, además de a la cohorte de 65 años, supondría un coste acumulado a 5 años de 626 millones. Estas estimaciones asumen una cobertura vacunal similar a la de la gripe y cercana al 60%.

Aspectos organizativos, éticos, sociales y/o legales
La vacunación para prevenir el HZ es aceptable para la población mayor de 65 si es recomendada por sus médicos. Las principales barreras para la vacunación son el desconocimiento de la enfermedad y de la posibilidad de vacunación por parte de la población y el desconocimiento de las recomendaciones de vacunación por parte de los profesionales sanitarios.
Como consideraciones éticas se debe tener en cuenta un posible  efecto acelerador exógeno según el cual la vacuna infantil frente a la varicela aumentaría la incidencia de HZ en mayores. Sin embargo, existen incertidumbres sobre la existencia de este efecto exógeno y sus aspectos éticos derivados.
Como consideraciones organizativas, se deben tomar medidas para evitar errores en la administración y almacenaje de la vacuna de HZ.

Conclusiones
Las dos vacunas existentes tienen esquemas de vacunación diferentes (ZVL se administra en pauta de una dosis y RZV en pauta de dos dosis). La vacuna ZVL está contraindicada en inmunodeprimidos, población donde el riesgo de HZ es mayor, mientras que RZV puede ser administrada en este grupo de riesgo. La vacuna RZV no se encuentra en la actualidad disponible en España.
Las dos vacunas han probado su eficacia en prevenir HZ y NPH frente a la no vacunación y son seguras.
No existen comparaciones directas de eficacia entre las dos vacunas. En los estudios realizados para cada vacuna, la vacuna RZV ha mostrado ser más eficaz que la vacuna ZVL en prevención de HZ y NPH.
De acuerdo con la literatura existente, la vacuna ZVL es coste-efectiva frente a no vacunar en la mayoría de los estudios económicos publicados. Sin embargo, más de la mitad de los estudios están financiados por el fabricante. La vacuna RZV parece ser coste-efectiva frente a no vacunar y dominante (más efectiva y menos costosa) frente a la vacuna ZVL. La evidencia se limita a dos evaluaciones económicas, una de ellas financiada por el fabricante de la vacuna RZV.
El análisis de coste-efectividad de novo realizado en este informe concluye que la estrategia de vacunación con mayor probabilidad de ser coste-efectiva es la vacunación con RZV. Para un precio de 81€ por dosis de RZV, esta vacuna se encuentra asociada a un menor coste y una mayor efectividad que la vacuna ZVL. En comparación con la estrategia de no vacunación, la vacunación con RZV tiene asociado un coste por AVAC de 6.930 €. Este valor es inferior al umbral de 25.000€ establecido en España para determinar si una intervención es coste-efectiva. La cohorte de edad que mostró una mejor relación coste-efectividad fue la cohorte de 65 años de edad. 
Asumiendo una cobertura cercana al 60%, el impacto presupuestario de vacunar a la población general de 65 años de edad con la vacuna RZV asciende aproximadamente a los 37-39 millones anuales.  Los costes de la realización de una campaña de catch up que ofreciera en un primer año de vacunación la vacuna RZV a toda la población general de entre 65 y 79 años ascendería a los 478 millones.